McPartlin nasceu em Chicago, Illinois, filho de Steve e McPartlin Lois. Ele foi criado em Glen Ellyn, Illinois (um subúrbio de Chicago). Graduou-se com uma licenciatura em comunicação da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign. Ele era um membro da equipe de futebol Fighting Illini, recebendo uma carta do colégio como um linebacker em 1994.
Após graduar-se, McPartlin decidiu passar seis meses na Austrália e Nova Zelândia para explorar o interior e decidir qual caminho ele deveria seguir. Ficou claro que ele queria ser um ator, então, mudou-se para o sul da Califórnia para perseguir seu sonho.
McPartlin passou anos como modelo. O primeiro papel de McParlin como ator foi na sitcom The Nanny, ao lado de Fran Drescher, como um personagem a là Leonardo DiCaprio numa paródia ao filme Titanic. McPartlin foi conhecido principalmente por seu papel como Hank Bennett na soap opera Passion, substituindo James Dalton de abril de 2001 até abril de 2004.
McPartlin trabalhou com Drescher novamente como Riley Martin na sitcom Living with Fran. Living with Fran foi cancelada em 17 de maio de 2006, após duas temporadas. McPartlin fez o teste para o papel principal no filme Superman Returns, mas perdeu o papel para Brandon Routh.
Ele está atualmente com o personagem Devon Woodcomb, o Capitão Incrível, na série da NBC Chuck.
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